超越模仿,創新跨越系列Ⅳ——CMV抗體檢測的最佳抗原選擇

添加時間:2021年5月24日

超越模仿,創新跨越系列Ⅳ——CMV抗體檢測的最佳抗原選擇

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一、CMV的概述

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巨細胞病毒是全世界先天性感染最常見的病原體之一,也是人群中感染較為常見的病毒,可長期潛伏人體的血液、尿液、乳汁等體液中,通過輸血、呼吸道、垂直傳播等多種方式傳播;據統計,在歐洲人群中CMV血清陽性為30-40%,美洲接近60%,亞洲和非洲的高達90%(見圖1)。在人體的免疫機能降低,如HIV、器官移植、妊娠分娩、惡性腫瘤等極易被感染,且可侵襲多個器官系統而導致嚴重的疾病,包括間質性肺炎、肝炎、腦炎、視網膜衰竭、腎臟、神經系統、胃腸道系統疾病。與其他皰疹病毒一樣,原發性感染后將潛伏在宿主細胞中,臨床特征相對較少,大多數為隱匿性感染,因此,無法僅靠癥狀對患者的病情進行判斷,血清學檢測可有效區分原發感染和復發感染,幫助臨床判斷感染類型,為臨床診斷及干預提供有力依據。

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圖1:巨細胞病毒的血清陽性率

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二、CMV的基因組表達時序

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巨細胞病毒(Cytomegalovirus, CMV)屬于皰疹病毒科的β亞科,具有230kb的雙鏈DNA基因組,是人皰疹病毒最大的基因組,編碼超過200個功能性蛋白;由外向內依次為包膜(由蛋白及磷脂雙層組成)、被膜(基質蛋白)、核衣殼蛋白(雙鏈DNA和衣殼蛋白),見表1和圖2;在CMV病毒增值感染過程中,其基因組可表達成三種病毒蛋白:

即刻早期蛋白(IE或α):其調控表達作用,影響宿主細胞的生理活性;

早期蛋白(E或β):主要編碼非結構蛋白;

晚期蛋白(L或γ):主要編碼CMV的結構蛋白(衣殼蛋白、被膜蛋白、包膜蛋白等),促進新病毒的重裝和形態變化,形成復制的循環體系。

即CMV基因的表達始于IE蛋白,早期蛋白的表達依賴于功能性的IE蛋白的出現,在DNA復制結束后,L基因收到早期蛋白的激活作用,開始表達晚期蛋白。

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圖2:巨細胞病毒的蛋白結構

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三、CMV在不同項目抗原的選擇

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血清學檢測不僅是目前CMV感染篩查的首選方法,對CMV感染風險判斷具有重要價值。在感染初期,機體會產生IgM抗體,并持續3-4個月,幾周后產生IgG抗體并持續終身。

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1)IgM的選擇

當機體初次感染CMV后,發現不同患者之間所引起免疫應答的抗原表位存在差別;在感染初期(0.5-2周內),少部分人群中主要以IE1、p52抗原表位與IgM產生特異性反應;在初次感染后3-4周后,更多人群以IE1、IE2、p52、pp65等多個抗原表位與IgM產生特異性免疫應答。這與CMV感染宿主后完成其基因組的轉錄表達相一致。由此可見,CMV感染宿主后主要以多組抗原刺激機體產生IgM免疫應答反應(見圖3)。

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圖3:CMV感染后參與IgM免疫應答的抗原

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2)IgG的選擇

在檢測IgG的過程中發現,IE1、IE2、p52、pp65等多個抗原表位與IgG產生特異性免疫應答,隨著感染時間的增加,多個抗原表位刺激產生的免疫應答更穩定。因此,與CMV-IgG發生免疫應答的主要為多組抗原表位(見圖4)

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圖4:CMV感染參與IgG免疫應答的抗原

研究表明,在CMV感染的不同階段,其引起宿主免疫應答的抗原表位略有不同,無論在原發感染還是繼發感染階段,均為多重抗原表位引起的免疫應答,這與上述研究多重抗原引起的免疫應答是一致的;其他研究也有證實,多個抗原在機體的體液免疫過程中發揮重要作用,如pp28蛋白、pp150蛋白、gM和gN組成的gCⅡ復合物、gH,gO和gL組成的gCⅢ復合物等是中和反應中重要的抗原。因此,參與CMV免疫應答過程的抗原是多重抗原復合物,檢測CMV抗體的最佳抗原選擇應為天然抗原(見圖5)。

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圖5:樣本血清對巨細胞病毒蛋白的免疫應答

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在荷蘭Groningen醫學院的研究中發現,分別檢測重組抗原和天然抗原與血清中抗體的特異性反應,結果證明,天然抗原與患者血清中的特異性抗體的結合能力更高,天然抗原來源的各組抗原顯著高于重組蛋白與血清中的特異性反應(見圖6)。

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圖6:不同來源的抗原與血清中抗體的反應性

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在德國海德堡大學的研究中,比較了天然抗原和重組抗原復合物(pp150、pp28、gB2、pp52)的性能(包括敏感性和特異性),從結果顯示,天然抗原比重組蛋白的敏感性更高,特異性也更高;不僅如此,在ROC曲線的曲線面積可知,無論是IgM、IgG,天然抗原的檢測效果明顯優于重組抗原;也就是說,天然抗原是CMV-IgM和CMV-IgG的最佳抗原選擇(見表2和圖5)。

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圖5:基于天然抗原與重組抗原混合物的性能比較

四、總結

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綜上所述,CMV在人群中存在普遍感染及對免疫力降低人群造成多種器官性疾病而廣受關注,血清學抗體檢測不僅幫助臨床判斷感染類型,還可為臨床診斷及干預提供有力依據。因此,合理的選擇抗原是準確的檢測CMV抗體的重要保障,通過了解CMV的基因組表達及國際的實證可知,在CMV-IgM和CMV-IgG抗體檢測的抗原選擇中,天然抗原是最優選擇方案。

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參考文獻:

【1】Combination ofnative and recombinant cytomegalovirus antigens in a new ELISA for detection ofCMV-specific antibodies

【2】againstimmediate-early, early and late human cytomegalovirus proteins in patients withHCMV infections

【3】Humoral ImmuneResponse to Proteins of Human Cytomegalovirus Latency-Associated Transcripts

【4】Current strategiesand future directions for the prevention of transfusion-transmittedcytomegalovirus

【5】IgG, IgM and IgAantibody responses against immediate-early, early and late humancytomegalovirus proteins in patients with HCMV infections

【6】Tegument Proteins ofHuman Cytomegalovirus

【7】CytomegalovirusTegument Proteins and the Development of Novel Antiviral Therapeutics

【8】Humoral ImmuneResponse against Human Cytomegalovirus (HCMV)-Specific Proteins after HCMVInfection in Lung Transplantation as Detected with Recombinant and NaturallyOccurring Proteins

【9】Bright and Early:Inhibiting Human Cytomegalovirus by Targeting Major Immediate-Early GeneExpression or Protein Function

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編輯:Steven | 校對:Harris | 責編:Hillson

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