迎風而起——水痘-帶狀皰疹病毒檢測的抗原選擇策略

添加時間:2021年6月9日

迎風而起——水痘-帶狀皰疹病毒檢測的抗原選擇策略

 

回望過去,2020年一場突如其來的新冠影響和改變了世界。在危與機并存的時代,新冠檢測三劍客(核酸、抗體和抗原檢測)憑借各自的優勢和特點,在疫情防控戰中立下了汗馬功勞。新冠檢測風口為部分IVD企業帶來了爆發式增長,多家企業業績達到巔峰,在某種意義上來說改變了IVD的行業格局。隨著全球疫苗的普遍接種和眾多IVD企業回歸常態,人們發現“三劍客”檢測并重成為普遍共識,依賴單一檢測手段的時代漸行漸遠,立體式檢測的新常態已然確立。新冠病毒攻擊的不僅僅是呼吸系統,其對人體健康系統提出的是全面考驗,后新冠疫情時期對人體免疫力的研究凸顯出更為重要的意義。對IVD企業而言,后新冠疫情階段,與免疫力相關的哪些傳染病將會是下一個風口?這個問題值得進一步思考。結合近期的最新國際前沿研究,我們認為水痘帶狀皰疹病毒(VZV)的檢測及防控值得提前布局。

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皰疹病毒的增幅效應

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巴西的一項流行病學將新冠大流行前和大流行期間的帶狀皰疹發病率進行比較;結果表明,巴西所有地區的帶狀皰疹的發病率均有增幅,其中增幅最多的高達77.2%。數據如下:

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圖1:2017至2020年巴西所有地區的帶狀皰疹發病率

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土耳其多個醫學中心評估了新冠大流行對皮膚科門診患者的影響進行調查,新冠疫情后,生殖器皰疹、帶狀皰疹等疾病的發生率明顯增加。在皮膚門診中,帶狀皰疹的發病率比去年同期增長1倍。
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圖2:在COVID-19高風險區域和低風險區域的常見疾病的發病變化

 

從國際研究成果來看,各國在新冠流行后水痘-帶狀皰疹病毒的感染大幅度增加,提示各國的公共衛生機構應加強水痘-帶狀皰疹病毒感染的重視;此外對于IVD行業而言,在新冠疫情后眾多傳染病下降的同時,水痘-帶狀皰疹病毒的感染上升使其市場隱藏巨大潛力。
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國家藥監局新政策

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2021年1月19日,國家藥監局公布了新的《關于發布免于進行臨床試驗醫療器械目錄》。目錄新增了水痘-帶狀皰疹病毒IgG抗體檢測試劑。本次開放Ⅲ類的水痘-帶狀皰疹病毒IgG抗體檢測試劑為免臨床,可以縮短研發注冊周期,對廣大IVD廠家而言是一個重大利好。
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圖3:關于發布免于進行臨床試驗醫療器械目錄

 

 

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國內關于VZV的重要研究

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01

水痘的發病率及負擔

 

根據中國疾病預防控制信息系統收集中國2016-2019年水痘病例和突發公共衛生事件,進行描述性流行病學分析如下;

  1. 水痘報告發病率呈逐年增高趨勢,其中5歲兒童發病率高達427/10萬。

  2. 經濟負擔重:水痘已成為疫苗可預防疾病中發病率最高的病種之一,據調查分析,估算2016-2019年水痘的疾病負擔約為72.1億元。

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圖4:中國2016-2019年水痘發病率

 

02

帶狀皰疹的發病率及負擔

 

帶狀皰疹在世界范圍內廣泛流行,據流行病學調查結果如下;

  1. 發病率高:國內地區平均發病率為4.2/1000人,均高于全球其他國家及地區;
  2. 新增數量大:國內每年新增患者數量高達277萬人/年,相比美國每年新增患者數量為100萬人/年高達近2.8倍。
  3. ?經濟負擔重:據統計,2010中國50歲以上人群帶狀皰疹患者約900萬,經濟負擔高達77億元,由此推算,預估目前50歲以上人群帶狀皰疹患者約為2500萬,患帶狀皰疹的潛在人群約為3670萬,其社會經濟負擔將高達593億。

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圖5:帶狀皰疹的發病率

 

03

小結

 

隨著老齡化社會的來臨,VZV感染有可能會進一步持續增長,預計感染發病率增幅在35%-100%不等,后疫情時代VZV檢測試劑的市場增長空間可觀。

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VZV抗體檢測試劑的抗原選擇策略

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血清學檢測對于水痘及帶狀皰疹的感染診斷、免疫狀態檢測、易感人群的確定及評價免疫效果均具有重要意義;研究表明,對于不同類型抗體的檢測其抗原選擇是不同的,VZV引起水痘或帶狀皰疹患者的IgM和IgG抗體特異性反應的蛋白共有32條,分子量主要在28-255kDa之間,其中參與每個患者的條帶數量在10-28之間不等。

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圖8:水痘帶狀皰疹病毒參與特異性抗體反應的蛋白反應譜

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VZV-IgG的抗原選擇

水痘患者在起疹9天后首次檢測到VZV-IgG抗體,其抗體譜反應區蛋白主要為78kDa-114kDa(糖蛋白區域),可在65.6天后達到高峰。
帶狀皰疹患者在起疹的9.8天后可檢測到VZV-IgG抗體,其最主要的抗體譜反應區蛋白為78kDa-108kDa(糖蛋白區域);與引起水痘患者VZV-IgG的抗體譜相比,引起帶狀皰疹的VZV-IgG抗體譜的反應性更強。

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圖9:水痘患者和帶狀皰疹患者分別參與VZV-IgG的抗體譜反應區

在Charles Grose等的研究中,兒童在感染水痘的一周后血清中出現VZV-gpⅡ抗體;2周后體內產生了VZV-gpⅠ和VZV-gpⅢ抗體,在4-8周VZV糖蛋白抗體達到峰值,然后在幾年內逐漸下降,由此可見,參與VZV-IgG抗體譜反應區蛋白的主要為水痘-帶狀皰疹病毒的糖蛋白。

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圖10:水痘患者VZV-IgG的抗體反應

 

VZV-IgM的抗原選擇

水痘患者參與VZV-IgM的蛋白反應區域為32-255kDa,在32kDa-35kDa(非糖蛋白結構區)反應性最強,78-108kDa蛋白區域反應性相對較弱。
帶狀皰疹患者參與VZV-IgM的蛋白反應區域為31-170kDa,與水痘患者相似,在32kDa-35kDa(非糖蛋白結構區)反應性最強,部分患者在32kDa-35kDa區域蛋白的峰值稍晚于78kDa-108kDa區域蛋白。
由此可見,參與VZV-IgM的蛋白反應區域主要為32kDa-35kDa和78kDa-108kDa,也就是說檢測VZV-IgM抗體的最佳抗原至少需包含兩大蛋白反應區域,目前全細胞抗原為最佳抗原選擇。

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圖11:水痘患者和帶狀皰疹患者分別參與VZV-IgM的抗體譜反應區

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小結

綜上所述,水痘患者和帶狀皰疹患者參與VZV-IgG蛋白反應區域主要為糖蛋白;因此,應用于VZV-IgG抗體檢測試劑的最佳抗原為水痘-帶狀皰疹病毒糖蛋白;

參與VZV-IgM蛋白反應區域主要為多組蛋白,且水痘患者和帶狀皰疹患者的血清反應性是一致的,因此,符合多組區域蛋白的抗原最適用于VZV-IgM抗體檢測,而VZV全細胞抗原則為最佳選擇。

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圖12:水痘患者和帶狀皰疹患者分別與VZV-IgM、VZV-IgG的反應

 

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總結

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進入后新冠疫情時代,與免疫力密切相關的各類傳染病的檢測和防控應得到更高的重視,尤其是潛伏期長、易復發的水痘-帶狀皰疹病毒更是不容忽視。科學合理地采用抗原選擇策略,對IVD生產企業布局水痘帶狀皰疹病毒檢測項目至關重要。

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參考文獻:

【1】Herpes zostercases increased during COVID-19 outbreak. Is it possible a relation?

【2】Increased numberof Herpes Zoster cases in Brazil related to the COVID-19 pandemic

【3】Multicenter studyevaluating the impact of COVID‐19 outbreak on dermatology outpatients in Turkey

【4】SerologicalResponses in Varicella and Zoster Assayed by lmmunoblotting

【5】Immunology of the Varicella-Zoster Virus Glycoproteins

【6】Western Blot Analysisof Antibody to Varicella-Zoster

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編輯:Steven | 校對:Harris | 責編:Hillson

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